Mutations génétiques dans certaines affections de la tête et du cou présentant un intérêt pour le dentiste

On nomme ainsi les efforts entrepris avec l’aide de fonds gouvernementaux en vue d’établir la carte du génome humain dans ses détails moléculaires¹. Ce projet ambitieux devait se terminer en 2003. Dès avril 2000, Francis Collins, directeur du Projet du génome humain, annonçait qu’on avait établi la séquence des 2/3 du code génétique humain². Le projet a toutefois suscité un tel intérêt que la société privée Celera Genomics est maintenant entrée dans la course à l’établissement de la carte du génome humain. En 2001, Celera annonçait qu’elle avait décodé 99 % des gènes humains³. Les enjeux sont considérables et ils incluent l’obtention de brevets concernant l’information génétique humaine, particulièrement importante pour l’industrie pharmaceutique².

L’étendue de l’information génétique humaine est immense. En effet, le génome humain contient à peu près 3 milliards de nucléotides, représentant environ 100 000 allèles contenus dans 46 chromosomes. La transcription de ces chromosomes révèle l’information nécessaire à la synthèse d’environ 6000 protéines. Ces protéines forment les billions de cellules à la base des quelque 4000 structures anatomiques qui constituent l’être humain⁴. La mutation du génome, c’est-à-dire sa modification accidentelle, peut causer des affections ou des syndromes héréditaires touchant différents aspects de la croissance et du développement.

Les syndromes héréditaires dont il sera question dans le présent article représentent seulement une partie des anomalies que le dentiste peut rencontrer. En plus de décrire chaque syndrome, l’article examine l’hérédité génétique connue et les mutations responsables du syndrome. Même si certains syndromes comportent aussi d’autres caractéristiques cliniques ou radiographiques, nous nous limiterons ici à diverses ano malies de la tête et du cou. Le tableau 1 résume les syndromes examinés. Vu le développement rapide de la génétique, on s’attend à une évolution et à un élargissement constants des connaissances.

Amélogenèse hypoplasique imparfaite

L’amélogenèse hypoplasique imparfaite est caractérisée par la présence d’émail très dur, mais anormalement mince et irrégulier qui cause l’apparence microdontique des dents affectées (ill. 1). Dans la plupart des cas, l’amélogenèse imparfaite est une affection héréditaire à caractère autosomique dominant, mais la forme hypoplasique est héréditaire à caractère dominant lié à l’X⁵. Les manifestations des formes hypo plasiques diffèrent selon qu’elles touchent des hommes ou des femmes; ces différences peuvent s’expliquer chez les femmes par l’inactivation aléatoire de gènes placés sur le chromosome X normal ou affecté, connue sous le nom de «phénomène de Lyon»⁶. Les chercheurs ont découvert que le locus de l’amé logenèse hypoplasique imparfaite se trouve sur la partie distale du bras court (p) du chromosome X^7-10.

Dysplasie cléïdo-crânienne

La dysplasie cléïdo-crânienne, nommée antérieurement «dysostose cléïdo-crânienne», inclut des caractéristiques telles que la brachycéphalie, la saillie des bosses frontales, un sillon métopique dans la soudure des os du crâne, l’hypoplasie ou l’aplasie des clavicules permettant le rapprochement anormal des épaules, le retard de l’exfoliation des dents primaires, le retard de l’éruption des dents permanentes, la position ectopique des dents et la présence de plusieurs dents surnuméraires (ill. 2). La dysplasie cléïdo-crânienne est une affection autosomique dominante héréditaire. Trois anomalies possibles ont été décelées sur le bras long du chromosome 8 ou sur le bras court du chromosome 6. Il existe aussi une possibilité de translocation entre les 2 bras du chromosome 6^11-14.

Fissure labiale non syndromique avec ou sans fissure palatine

La fissure labiale avec ou sans fissure palatine (ill. 3) semble associée à des changements génétiques complexes. Se fondant sur une étude multigénérationnelle, Carter et autres¹⁵ ont conclu que l’explication la plus plausible était le modèle de seuil multifactoriel et que l’intervention d’un seul gène mutant était improbable. Eiberg et autres¹⁶ ont en revanche suggéré une délétion du bras court du chromosome 6, tandis que, selon d’autres chercheurs, l’hérédité est compatible avec un modèle de seuil multifactoriel ou avec un modèle précisant plusieurs locus interactifs¹⁷.

Dentinogenèse imparfaite

La dentinogenèse imparfaite est tout à fait distincte de l’ostéogenèse imparfaite. La dentinogenèse imparfaite touche seulement les dents et n’est pas associée à un taux accru de fractures des os longs. Les dents ont une teinte bleu-gris ou brun ambré et elles sont opalescentes. La radiographie montre des racines étroites pour ainsi dire dénuées de chambre pulpaire ou de canal radiculaire (ill. 4). Les couronnes sont bulbeuses et présentent un profil fortement émergent. Il arrive que l’émail se sépare facilement de la dentine quand il est soumis à des forces occlusales ou autres.

La dentinogenèse imparfaite est héréditaire à caractère autosomique dominant. Roulston et autres¹⁸ ont conclu que la dentinogenèse imparfaite de type I se situe sur le chromosome 4, à la position q13-q21.

Ostéopétrose

L’ostéopétrose également nommée «maladie des os de marbre» ou «maladie d’Albers-Schonberg» est caractérisée par la formation excessive d’os trabéculaire dense et de cartilage calcifié, en particulier dans les os longs, entraînant l’oblitération de l’espace médullaire (ill. 5). L’anémie qui en résulte est accompagnée de métaplasie myéloïde et d’hépatosplénomégalie. Les patients constatent une surdité et une cécité progressives dues à la pression exercée sur les nerfs du crâne aux foramens. L’ostéopétrose résulte de la résorption défectueuse des os immatures en raison de l’absence ou du fonctionnement insuffisant des ostéoclastes.

L’hérédité de l’ostéopétrose est principalement récessive autosomique, même s’il existe des formes légères dominantes autosomiques. On ne connaît pas l’emplacement exact du gène responsable de cette affection. Toutefois, Coccia et autres¹⁹ ont transplanté de la moëlle osseuse d’un enfant non touché sur un frère ou une sœur présentant une ostéopétrose maligne. Chez l’enfant affecté, l’ostéopétrose a été fortement atténuée par le transfert d’ostéoclastes liés à l’Y et par la restauration de la fonction monocyte-macrophage antérieurement défectueuse.

Dysostose mandibulo-faciale

La dysostose mandibulo-faciale, également nommée «syndrome de Treacher Collins» ou «syndrome de Treacher Collins-Franceschetti», est caractérisée par une obliquité antimongoloïque des yeux, un colobome des paupières inférieures, une fente palatine, une micrognathie, une microtie et d’autres difformités des oreilles, une hypoplasie des arcades zygomatiques et une macrostomie (ill. 6).

La dysostose mandibulo-faciale est une affection héréditaire de gravité variable à caractère dominant autosomique. L’allèle, également nommé «gène de Treacle», peut résulter d’une translocation équilibrée²⁰.

Hypodontie

La personne atteinte d’hypodontie possède un nombre de dents inférieur à la normale. Chez les personnes souffrant d’oligodontie, forme grave de l’hypodontie, au moins 6 dents permanentes, à l’exclusion des troisièmes molaires, omettent de se développer (ill. 7). Peu de troubles dentaires ont été étudiés de façon aussi approfondie que l’hypodontie. Le généticien considère l’hypodontie comme une des anomalies les plus fréquentes chez les êtres humains, alors que l’orthodontiste y voit une malocclusion. Pour l’archéologue, l’hypo dontie représente une anomalie permettant d’établir un lien entre plusieurs restes fossiles.

Selon la plupart des chercheurs, l’hypodontie résulte d’un seul gène dominant²¹. En se fondant sur 2 modèles à seuils multiples, Suarez et Spence²² ont toutefois montré que les données sur l’hypodontie répondent mieux à un modèle polygénique qu’à un modèle reposant sur un seul gène prin cipal, ce qui sous-entend que l’affection est causée à la fois par des facteurs environnementaux et génétiques. On n’a pas encore découvert l’emplacement du gène responsable de l’oligodontie ou de l’hypodontie.

Naevomatose baso-cellulaire

La naevomatose baso-cellulaire, également nommée «syndrome de Gorlin-Goltz», est une affection autosomique dominante caractérisée par des carcinomes baso-cellulaires multiples de la peau et par d’autres tumeurs telles que le médulloblastome, le rhabdomyosarcome, le fibrome de l’ovaire et les méningiomes. Les personnes touchées par cette affection présentent un certain nombre de malformations structurales (érosion ponctuée de la paume de la main et de la plante du pied, anomalies de la colonne vertébrale et des côtes, calcifications ectopiques et malformations du cerveau médian — ainsi qu’un visage grossier caractéristique avec saillie des bosses frontales²³. Ce syndrome (ill. 8 et 9) est également caractérisé par la présence de kératokystes odontogènes et souvent mul tiples des mâchoires²⁴ qui contrastent avec les kératokystes odontogènes sporadiques et habituellement solitaires rencontrés dans les cas non liés à ce syndrome. Les caractéristiques cliniques de la naevomatose baso-cellulaire laissent penser depuis longtemps que le trouble génétique sous-jacent est la mutation d’un gène suppresseur de tumeur. Le gène respon sable du syndrome a été décelé pour la première fois par clonage positionnel. Cette opération a permis de circonscrire à 9p22.3 la région minimale de délétion sur le chromosome 9 où le gène est censé se trouver²⁵. Il est intéressant de noter que l’importance de ce gène dans la formation de kératokystes sporadiques (non syndromiques) a été confirmée par la découverte de la perte de gène dans la région 9p22.3 de l’ADN extrait d’échantillons de biopsie de ces kystes²⁶.

Conclusions

Notre connaissance du site de nombreuses mutations génétiques augmente rapidement. La mutation du gène du facteur de croissance des fibroblastes par exemple a récemment été mise en cause dans le syndrome de Crouzons²⁷. La localisation des anomalies au sein du génome est une étape essentielle pour comprendre, et éventuellement corriger les troubles génétiques. La connaissance précise des sites responsables permettra peut-être d’introduire des changements thérapeutiques.

La thérapie génique et le génie génétique en sont encore à leurs débuts et il leur reste bien des obstacles à surmonter. Parmi les caractéristiques communes aux affections examinées dans le présent article figurent leur faible prévalence et la complexité de repérer avec précision le gène défectueux.

Malgré les progrès continus et remarquables effectués dans ces domaines, on doit se rappeler que la majeure partie des travaux ont porté sur des modèles animaux et que la connaissance de la génétique humaine présente encore de nombreuses lacunes. La modification permanente de la constitution génétique des individus suscite par ailleurs d’importantes préoccupations sur le plan de l’éthique. Il importera à l’avenir de perfectionner les techniques employées en nanotechnologie^28,29 et de débattre des questions philosophiques pertinentes afin de les concilier. 

Le Dr Sàndor est coordonnateur de chirurgie buccale et maxillo-faciale à l’Hôpital des enfants et au Centre pour enfants Bloorview MacMillan à Toronto (Ont.) et directeur du programme de formation de cycle supérieur en chirurgie buccale et maxillo-faciale à l’Hôpital général de Toronto, et professeur adjoint à la Faculté de médecine dentaire, Université de Toronto.

Le Dr Carmichael est coordonnateur du service de prosthodontie à l’Hôpital des enfants et au Centre pour enfants Bloorview MacMillan à Toronto (Ont.); il est aussi professeur agrégé à la Faculté de médecine dentaire de l’Université de Toronto.

Le Dr Coraza a été interne dentaire à l’Hôpital général de Toronto.

Le Dr Clokie est professeur agrégé et chef du service de chirurgie buccale et maxillo-faciale à l’Université de Toronto et l’Hôpital général de Toronto; il est aussi directeur du Groupe de recherche en orthobiologie, chirurgie buccale et maxillo-faciale, à l’Université de Toronto.

Le Dr Jordan est professeur agrégé de pathologie buccale et de pathologie à la Faculté de médecine dentaire et de médecine de l’University of California à San Francisco (Californie).

Écrire au : Dr George K.B. Sàndor, Hôpital des enfants, S527-555, av. University, Toronto ON M5G 1X8. Courriel: gsandor@sickkids.ca. 

Les auteurs n’ont aucun intérêt financier déclaré dans la ou les sociétés qui fabriquent les produits mentionnés dans cet article.

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